La chimioprophylaxie débute avec la découverte des premiers sulfamidés: le prontosil en 1932, le sulfanilamide ensuite, en 1937. Ils furent suivis d'un nombre important de composés dont beaucoup sont encore employés à l'heure actuelle.

Un des premiers succès des sulfamidés fut la diminution spectaculaire des cas de fièvre puerpérale. Dans les premiers temps, les sulfamidés agissaient sur un très grand nombre de germes; ils ont en effet un large spectre. Bientôt, les résistances sont apparues, limitant l'emploi des sulfamidés.

La recherche actuelle s'oriente vers la mise au point de composés de moindre toxicité et vers des associations antibactériennes avec le triméthoprime ou la pyriméthamine par exemple.

1. Action antibactérienne

· Ce sont des produits antibactériens à large spectre: les germes Gram- sont très sensibles, tandis que le pneumocoque, le streptocoque, le staphylocoque et le gonocoque le sont moyennement, de même que certains clostridia. Tous les sulfamidés ont un spectre d'action identique. Le choix d'un composé est donc guidé par des propriétés pharmacologiques et non par une action antibactérienne particulière.

· Le mode d'action est relativement bien connu: inhibition de la croissance bactérienne en empêchant l'incorporation d'acide paraaminobenzoïque (PABA) dans la molécule d'acide folique. Il s'agit d'un antagonisme compétitif. Les composés d'un sulfamidé avec le triméthoprime ou la pyriméthamine ont une action synergique. Le triméthoprime empêche la transformation d'acide folique en acide folinique et donc la synthèse du noyau de la bactérie.

· La résistance acquise des bactéries aux sulfamidés est d'autant plus fréquente qu'ils sont plus employés. Cette résistance est croisée pour tous les sulfamidés. Elle s'explique par divers mécanismes: les enzymes perdent leur affinité pour les sulfamidés, ou encore il y a production de PABA en excès.

2. Sort du médicament dans l'organisme

· l'absorption par voie orale est très bonne

· les formes injectables sont a déconseiller car alcalines et très irritantes pour la veine

· une partie est conjugues avec l'acétate et donc inactivée

· la liaison plasmatique est variable selon les composes et selon la dose

· l'excrétion est essentiellement urinaire, partiellement par filtration glomérulaire, partiellement par excrétion tubulaire. La vitesse d'élimination diffère beaucoup d'un compose a l'autre. Le groupe a excrétion lente est connu sous le nom de "sulfamidés retard".

3. Usage clinique

Les sulfamidés sont moins employés qu'autrefois. On retiendra cependant les usages suivants parmi les plus courants et les plus intéressants.

· Infections urinaires

- la cystite et la pyélonéphrite non compliquées acquises hors de l'hôpital sont dues le plus souvent a E. coli. Les sulfamidés sont souvent actifs et peuvent être utilises en 1^er choix, a une dose classique de 1 g/6 h pdt au moins 7 j

- les infections urinaires chroniques sont parfois difficiles a éradiquer; on peut les contrôler plus ou moins par des doses faibles mais continues pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois: souvent 1 g/12 h

- les sulfamidés a effet retard ne peuvent être employés dans les formes algues, mais sont parfois utiles dans les formes chroniques; on n'oubliera cependant pas de tenir compte de leur toxicité (lestons cutanées).

· Infections des voles respiratoires

- les sulfamidés sont souvent supplantes par des antibiotiques proprement dits; les composes comme le co-trimoxazole sont par contre très efficaces.

· Méningites

- les sulfamidés ne s'emploient plus dans cette indication; ils sont remplaces par la pénicilline, l'ampicilline ou le chloramphénicol dans les infections a méningocoques ou pneumocoques et par les deux derniers nommes en cas d'infection a H. influenzae. Les céphalosporines sont aussi de plus en plus employées dans ces cas.

· Diarrhées

- les germes résistants sont nombreux. On donne des sulfamidés, le plus souvent le co-trimoxazole si la culture et l'antibiogramme déterminent le germe et la sensibilise, par exemple en cas de shigellose

- la fièvre typhoïde causée par S. typhi est aussi une bonne indication

- on ne donne jamais a l'aveuglette un sulfamide dans une diarrhée non spécifique. Les sulfamidés du groupe de la sulfaguanidine ne sont pas des antidiarrhéiques. On se rappellera que beaucoup de diarrhées sont dues a des virus.

· Infections de tissus mous

- le staphylocoque dore est sensible mais de façon très variable
- le streptocoque est habituellement sensible.

· Autres indications

- on les emploie parfois encore dans la préparation du colon a la chirurgie

- l'actinomycose (en 2^ème choix après la pénicilline)

- le trachome et la conjonctivite a inclusion: 2^ème choix après la tétracycline. La sulfacétamide en instillations locales est active dans ces deux cas

- dans les angines, les sulfamidés sont a déconseiller: ils ne modifient guère l'évolution de l'angine et ne préviennent pas les complications

- en usage local sur la peau, les pommades et poudres sulfamidées sont a déconseiller, sauf dans le cas de brûlures (sulfadiazine argent).

4. Effets non désirés

Il ne faut pas en exagérer la fréquence, mais on les connaîtra pour les dépister a temps.

A. Effet rénal

Tous les sulfamidés sont mieux solubles en milieu alcalin. Les anciens sulfamidés comme sulfapiridine, sulfathiazole, sulfadiazine et sulfamérazine doivent de préférence être prescrits sous forme de "tri-sulfa", une combinaison de trois sulfamidés, ce qui diminue les risques de précipitation dans le rein. On veillera a ce que le malade boive beaucoup d'eau avec ses sulfamidés. Les dépôts cristallins se volent aisément dans une préparation microscopique d'un culot d'urines. L'hématurie est aussi un signe précoce. Le blocage rénal est devenu heureusement une rareté, presque toujours évitable par une prescription correcte. Les composes a action prolongea, dits "sulfamidés retard" sont plus dangereux a cause de leur excrétion prolongée et de la possibilité de créer a la longue des taux sanguins élevés et une précipitation rénale.

B. Action sur la peau

Un érythème ou un urticaire est possible par réaction d'hypersensibilité. Cette réaction est passagère, mais se reproduit a chaque administration de sulfamidés. Le syndrome de Steven-Johnson est rare mais potentiellement très grave. Il est possible avec tous les sulfamidés, y compris le co-trimoxazole (Bactrim*). Il est surtout a craindre avec les sulfamidés retard. La nécrolyse toxique épidermique (Syndrome de Lyell) est aussi décrite après administration de sulfamidés. L'application locale de sulfamidés est déconseillée car elle peut provoquer des ré actions d'intolérance localisée et même généralisée.

C. Autres réactions

On a décrit une dépression médullaire. Il est difficile de prouver que les sulfamidés sont les coupables dans les cas recenses. On peut dire la même chose de l'hémolyse. L'ictère par action sur le transport de la bilirubine est décrit, mais rare. On ne donne pas de sulfamidés a des nouveau-nés qui ont un système de conjugaison immature.

5. Choix d'un sulfamide

· Sulfamidés classiques

Leur absorption est rapide comme aussi leur excrétion. On doit les administrer toutes les 6 h au moins. On les donne par la bouche en comprimes (le plus souvent doses a 500 mg) et en sirop pour enfants. Ils sont très nombreux; citons surtout les plus utiles: sulfathiazole, sulfadiazine, sulfadimidine. Trois sulfamidés de ce groupe sont parfois mélangés dans des "tri-sulfa" qui se prescrivent en cas d'infections urinaires et semblent produire moins de cristallisation. Il s'agit souvent de sulfadiazine, sulfamérazine et sulfathiazole.

· Sulfamidés particulièrement solubles

Le sulfafurazole (Gantrisin*) est un des meilleurs composes de ce groupe.

· Sulfamidés peu solubles et peu résorbés

Ils n'ont plus aucun intérêt si ce n'est parfois dans la préparation de l'intestin a la chirurgie. D'autres antibiotiques sont employés actuellement pour cette indication.

· Sulfamidés a longue durée d'action

Ils doivent être employés avec prudence car leurs taux sanguins, et donc aussi leur toxicité, sont difficiles a prévoir. Aucun compose ne semble meilleur qu'un autre. Le plus connu est le sulfaméthoxazole employé avec le triméthoprime dans le co-trimoxazole. Ce dernier compose est particulièrement actif et est décrit séparément. Il a une durée d'action intermédiaire.

COMPOSES AVEC UN SULFAMIDE

A. Co-trimoxazole: sulfaméthoxazole et triméthoprime

Il inhibe la synthèse d'acide déhydrofolique a partir de l'acide folique. Or on a vu que les sulfamidés agissent en bloquant l'incorporation de PABA dans la molécule d'acide folique. Il s'agit d'une potentialisation importante. Les composes actuels sont doses a 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime, soit un rapport de 5 sur 1, ce qui semble le rapport optimal dans la majorité des cas.

· L'absorption par la bouche est très bonne et la diffusion dans l'organisme excellente. L'excrétion est essentiellement urinaire. La pénétration dans les tissus mous est bonne, sauf dans le LCR ou elle est moins bonne.

· Les effets secondaires sont ceux de tous les sulfamidés. On peut citer particulièrement

- une dépression médullaire due au manque d'acide folique; on peut donner si nécessaire de l'acide folique, car on sait que celui-ci ne peut être utilise par la bactérie. On surveillera la fonction médullaire si l'on donne du co-trimoxazole pendant longtemps, comme dans les infections urinaires chroniques et les bronchites chroniques

- des réactions cutanées: l'épidermolyse est rare, le rash simple est plus fréquent

- le blocage rénal par formation de cristaux est rare mais particulièrement grave.

· Usages cliniques

Ce sont ceux des sulfamidés en général

- les infections urinaires

- les bronchites (surtout chroniques avec crachats purulents) et les autres affections respiratoires

- les infections des tissus mous a germes sensibles (staphylocoque doré) et streptocoque (mais les résistances sont nombreuses)

- les infections intestinales spécifiques, fièvre typhoïde notamment. De très nombreux germes entériques sont résistants a ce sulfamide. Il est souvent actif dans les shigelloses

- l'H. influenzae, sur lequel il est efficace.

· Formes et doses (Bactrim*, Septrin*, Eusaprim*)

- c adulte a 80 mg triméthoprime et 400 mg sulfaméthazole
- c fort a 160 mg triméthoprime et 800 mg sulfaméthazole
- c enfant a 20 mg triméthoprime et 100 mg sulfaméthazole
- sirop enfant a 40 mg triméthoprime et 200 mg sulfaméthazole par c à c
- amp 5 ml pour perfusion
- dose moyenne: adulte 2 x 2 c/j a 80/400 mg ou 2 x 1 c/j a 1 60/800 mg.

· Le triméthoprime est assez rarement employé seul. Le produit est remarquablement peu toxique; on a cependant décrit des réactions cutanées et des intolérances digestives.

L'émergence de souches résistantes est rapide. On ne l'emploie seul que dans les infections urinaires a Gram-, dans les accès de bronchite chronique et dans la fièvre typhoïde. La dose est de 200 mg toutes les 12 h per os. Une dose plus faible est suffisante dans les infections urinaires.

B. Sulfadoxine et pyriméthamine (Fansidar*)

Cet agent antipaludéen a une double action sur le parasite: il bloque a deux endroits la synthèse de l'acide folinique par le plasmodium. Ceci permet d'employer de faibles doses de chacun des composes.

· L'action est très longue; l'effet thérapeutique se maintient 4 sem environ. Le médicament agit sur les formes préérythrocytaires, les trophozoïtes et les schizontes; il fait perdre aux gamètes leur pouvoir infectieux. Le Fansidar* est compatible avec la quinine.

· Les indications sont le traitement du paludisme a parasites résistants aux 4 amino-quinoléines (chloroquine). Son usage dans la prévention des crises de paludisme est déconseillé par l'OMS car le produit est trop toxique pour un emploi fréquent. Il est aussi employé dans le traitement de la toxoplasmose et de la pneumonie a Pneumocistis carinii.

· L'inconvénient principal vient de sa longue durée d'action; si une dermatose se produit, elle peut conduire a des lestons graves car, si l'on cesse l'administration du médicament, le taux sanguin n'est pas affecte et persiste des semaines. Les accidents dermatologiques sont donc nettement plus graves avec le Fansidar* qu'avec les sulfamidés a action courte.

Les 4 amino-quinoléines (chloroquine) et la quinine restent le traitement de choix, le moins toxique et le plus efficace de la majorité des crises de paludisme.

· Formes et doses

- c a 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyriméthamine (Fansidar*)
- amp de 2,5 ml a la même dose pour IM profonde seulement.

· Dose curative d'un accès malarien

- adulte: 2 à 3 c en une prise
- enfant:

moins de 4 ans: 1/2 c
4 à 8 ans: 1 c
8 à 14 ans: 1 1/2 c

On veillera a faire boire le malade suffisamment. On préférera toujours la forme orale a la forme IM.

Tableau 9 - les sulfamidés

groupe 1 - absorption rapide - excrétion rapide

groupe 2 - résorption faible ou nulle

groupe 3 - usages spéciaux

groupe 4 - bonne absorption - excrétion lente

groupe 5 - surtout pour les infections urinaires