1. Remarques générales

Ces antibiotiques à large spectre sont intéressants dans certains cas graves comme les méningites et les septicémies. Leur usage courant n'est cependant pas à conseiller dans la pratique habituelle. Leur description a été incluse dans ce manuel afin de favoriser leur usage correct. Il s'agit essentiellement d'un groupe d'antibiotiques à usage hospitalier spécialisé qui exige un antibiogramme préalable ou tout au moins en cours de traitement. Les différents composés n'ont pas tous le même spectre d'activité: il faut connaître les propriétés de chaque antibiotique avant de prescrire. Ils sont coûteux; de plus, leur usage indiscriminé dans une pathologie banale ne manquera pas de créer de nombreuses souches de germes résistants.

Ce groupe d'antibiotiques date du début des années 1960. Il comprend un nombre croissant de composés; une dizaine mérite l'attention à l'heure actuelle. Il appartient au groupe de la pénicilline et constitue avec elle les bêta-lactamines. Le noyau de base provient d'un antibiotique naturel, la céphalosporine C, mais il est modifié par synthèse au niveau de ses radicaux R1 et R2.

2. Nomenclature

Dans l'usage courant, on parle souvent de "génération" de céphalosporines, sans que ce terme recouvre une réalité bien précise.

· Le prototype du groupe est la céfalotine. Le premier à pouvoir être injecté est la céfaloridine. Ceux-ci constituent la première génération.

· La deuxième génération comprend la céfalexine, la céfradine, la céfazoline, la céfapirine, la céfacétrile...

· Une troisième génération se dessine également avec la céfopérazone, la céfotaxime, le latamoxef et bien d'autres.

3. Sort du médicament dans l'organisme

- L'absorption par voie orale est bonne pour tous sauf pour la céphaloridine.

- L'élimination est rénale, surtout par sécrétion tubulaire, partiellement par filtration glomérulaire. La prudence dans la prescription s'impose en cas d'insuffisance rénale.

- La pénétration dans le LCR est très faible (sauf pour ceux de la 3^ème génération).

- La pénétration dans le liquide synovial est bonne; dans la bile, elle est moyenne.

4. Spectre d'action

Ce sont des bactéricides: ils agissent sur la paroi cellulaire.

La synergie est possible avec les aminoglycosides.

Le spectre est large, variable selon les composés, mais on n'oubliera pas qu'aucun antibiotique de ce groupe n'agit sur tous les germes. Ce serait une illusion dangereuse de le croire.

Une résistance pour un des représentants du groupe existe aussi pour tous les autres, sauf pour ceux de la troisième génération.

· Bactéries Gram+

- les staphylocoques producteurs de pénicillinase sont assez sensibles. La résistance existe et elle est toujours croisée

- pour les staphylocoques non producteurs de pénicillinase, la pénicilline G est beaucoup plus active

- les pneumocoques et les streptocoques sont sensibles aux céphalosporines, mais la pénicilline G reste plus active

- les entérocoques sont résistants à la majorité des céphalosporines. L'ampicilline est alors le bon choix

On voit donc que les céphalosporines ne seront pas le premier choix dans ce groupe; ils peuvent être un second choix en cas d'allergie aux pénicillines.

· Bactéries Gram-

- les gonocoques et les méningocoques sont sensibles, mais généralement moins qu'à la pénicilline G (et les résistances sont croisées)

- Bacteroïdes fragilis (un aérobie résistant à la pénicilline) est aussi résistant à beaucoup de céphalosporines mais souvent sensible à la céfoxitine

- les entérobactéries sont sensibles, surtout E. coli, klebsiella et Proteus mirabilis (indole-). En général sont résistants: enterobacter, serratia, proteus (indole+), providencia, Citrobacter freundii et acinetobacter

- le pseudomonas est parfois sensible aux céphalosporines de la 3^ème génération (référez-vous à l'antibiogramme)

- une bonne indication des céphalosporines est le klebsiella, surtout s'il est présent dans les urines, où le produit est bien concentré

- Haemophilus inflenzae est résistant à plusieurs céphalosporines mais sensible aux plus récentes.

5. Effets non désirés

Les céphalosporines sont dans l'ensemble peu toxiques

- douleur au site d'injection en IM

- phlébite en cas d'lV

- malaises digestifs après administration per os

- réactions allergiques de deux types: l'une, croisée avec la pénicilline dans 10% des cas, l'autre, spécifique mais rare

- toxicité rénale: surtout dans le cas de la céphaloridine. Les autres composés du groupe sont peu toxiques pour le rein

- l'adjonction de furosémide ou encore d'aminoglycosides doit inciter à la prudence au point de vue rénal: la toxicité est à craindre

- comme tous les antibiotiques à large spectre, les céphalosporines perturbent la flore intestinale normale et facilitent l'émergence de souches résistantes.

6. Caractéristiques individuelles des différents composés

· céfazoline (Cefacidal*, Kefzol*) et céfalotine (Keflin*, Ancef*)

On les administre par voie IM et IV. A dose égale, le premier atteint des concentrations plus élevées dans la sang et sa demi-vie est plus longue, ce qui permet des injections moins rapprochées (toutes les 8 h). Il est moins douloureux en IM. Le spectre d'action est pratiquement le même pour les deux composés. Les indications sont aussi les mêmes. On donne 0,5 à 1 g en IV ou en IM, toutes les 4 à 6 h pour la céfalotine et toutes les 8 h pour la céfazoline.

· céfalexine (Ceporex*, Keforal*) et céfradine (Eskacef*, Velosef*)

Le premier est administré par voie orale seulement, le second par voie orale et parentérale. L'absorption est bonne; l'élimination se fait par voie rénale. Il faut donc adapter la dose en cas d'insuffisance rénale. Le spectre d'action est celui du groupe, donc peu efficace en cas d'infection à H. influenzae.

Les infections urinaires récidivantes à Gram-, après échec du traitement avec d'autres antibiotiques, constituent une bonne indication (E. coli, P. mirabilis, klebsiella). La dose est de 0,5 à 1 g toutes les 6 h per os. La céfradine se donne aussi en IV: 0,5 à 1 g toutes les 4 à 6 h.

· céfaloridine

Elle s'administre uniquement en IV et en IM (l'injection n'est pas douloureuse). Elle est éliminée par le rein et est relativement toxique pour ce dernier. On l'emploie de moins en moins pour cette raison, bien qu'elle soit un représentant valable du groupe. La dose est de 500 mg à 1 g toutes les 6 à 8 h.

· céfamandole (Mandol*) et céfuroxime (Zinacef*)

Ce sont des composés de la 2^ème génération. Ils sont actifs contre H. influenzae et certaines entérobactéries; par contre, l'efficacité contre les germes Gram- est plus faible Contre les anaérobies, ils ont une activité moyenne à faible La dose est de 1 g toutes les 4, 6 ou 8 h pour céfamandole et de 1 g toutes les 8 h pour céfuroxime

· céfaclor (Ceclor*) et céfadroxil (Duracef*, Moxacef*)

Ces composés récents sont actifs à faible dose par voie orale. Le premier seulement est actif sur H. influenzae. Ils n'ont pas d'avantages particuliers sur les autres composés. On les emploie surtout dans les infections urinaires, pulmonaires ou à staphylocoques. La dose est de 250 mg, 3 x/j pour le céfaclor et de 1 g, 2 à 3 x/j pour le céfadroxil.

· céfotaxime (Claforan*), latamoxef ou moxalactam (Oxalactam*) et ceftriazone (Rocéphine*)

Ces composés de la 3^ème génération sont moins actifs contre les coques Gram+. Ils sont actifs contre la plupart des entérobactéries, sauf les pseudomonas, ce qui en limite l'emploi. Ils sont peu actifs contre B. fragilis et les autres anaérobies, et actifs contre H. influenzae.

Ils pénètrent dans le LCR si le taux sanguin est suffisant. Leur usage est spécialisé et demande une surveillance bactériologique. On les emploie dans certaines méningites lors des échecs de traitement avec d'autres antibiotiques ou dans des septicémies particulièrement graves. Le moxalactam tend à être abandonné car on a décrit des hémorragies.

7. On peut grouper ces composés en

· Agents oraux

- céfalexine, céfradine, céfaclor bien résorbés per os. Ils sont relativement stables contre les différentes bêta-lactamases. Ils ont une certaine activité contre Staph. aureus, E. coli, klebsiella, Proteus mirabilis et N. gonorrheae. Les autres germes comme enterobacter, pseudomonas et B. fragilis sont résistants.

· Formes injectables de la 1^ère et de la 2^ème génération

Les plus anciennes: céfalotine et céfaloridine. Cette dernière, toxique pour le rein, doit être employée avec prudence. Toutes sont actives contre Staph. aureus. Toutes sont actives contre la plupart des entérobactéries, surtout la céfuroxime et la céfoxitine, mais les résistances s'installent vite. Contre H. influenzae: activité médiocre. Contre B. fragilis: activité médiocre, sauf céfoxitine qui est bien actif. Ps. aeruginosa est résistant.

On donne les produits de ce groupe de préférence en IV, toutes les 6 h au moins, souvent dilués en perfusion (8 h pour céfuroxime et pour céfazoline).

Dans ce groupe, les deux produits les plus intéressants sont le céfuroxime et le céfamandole.

· Formes récentes (ceftriaxone et ceftazidime)

Tableau 7 - propriétés des céphalosporines

8. Indications

Ces antibiotiques ne sont généralement pas indiqués dans un premier choix. Ils doivent être réservés à l'usage hospitalier et donnés seulement dans des conditions bien précises et particulièrement graves

· infections graves avec septicémie installée ou menaçante, avec un germe probablement sensible (et ceci en attendant l'antibiogramme), par exemple d'origine puerpérale, post-abortum, secondaire à une infection urinaire, éventuellement péritonite ou d'origine ORL

· seuls les représentants de la 3^ème génération peuvent pénétrer dans les méninges et sont indiqués dans les méningites ou les abcès du cerveau

· infections des tissus mous: le 1^er choix en présence de staphylocoque prédominant sera une pénicilline semi-synthétique du groupe pénicillinase résistante. Le 2^ème choix, un aminoglycoside ou une association. Les céphalosporines viennent en 3^ème position

· infections des voies respiratoires. Il existe de nombreux antibiotiques qui sont au moins aussi bons. Les céphalosporines ne sont indiquées que dans des cas exceptionnels et graves car ils pénètrent mal dans les crachats purulents et seuls les représentants les plus récents (cefuroxime) sont actifs contre H. influenzae

· intéressant dans l'abcès pulmonaire à staphylocoque (2^ème choix)

· infections urinaires: en cas d'E. coli, le 1^er choix sera soit co-trimoxazole, soit ampicilline ou nitrofurantoïne (Furadantine*). Certaines céphalosporines sont utiles en cas d'échec du traitement contre E. coli résistant mais surtout contre klebsiella et Proteus mirabilis. Comme l'élimination est rénale, la concentration est favorable dans les urines et l'infection urinaire est une bonne indication de l'administration orale (2 g/j)

· on n'employera pas de céphalosporines en présence d'une infection intestinale du genre salmonella ou shigella, mais bien dans des infections entériques acquises à l'hôpital, en association avec la gentamicine

· dans le choix de l'antibiotique, on tiendra compte du prix: les céphalosporines sont parmi les antibiotiques les plus chers

· on n'oubliera pas la faible activité de la plupart des composés de ce groupe dans les infections à anaérobies. Seuls quelques produits très récents sont actifs (voir le tableau 7). D'autres antibiotiques sont beaucoup plus actifs pour cette indication.

L'usage des céphalosporines demande de bonnes connaissances. Si, dans le groupe de l'ampicilline par exemple, la sensibilité des germes est à peu près la même pour tous les composés, il n'en est pas de même ici. Chaque céphalosporine a ses indications particulières et souvent ne peut pas être remplacée par une autre. L'antibiogramme est généralement nécessaire.

En résumé